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      Nature 基于空間分辨轉錄組學分析良、惡性組織拷貝數狀態,揭示全基因組CNV的獨特克隆模式
      來源: | 作者:杭州鉑賽生物 | 發布時間: 198天前 | 194 次瀏覽 | 分享到:
      突變可以是遺傳的,也可以是后天形成的(體細胞突變)。遺傳基因組多態性存在于所有細胞中,很容易被識別,但發育過程中的體細胞突變通常只存在于小部分的細胞中。

      突變可以是遺傳的,也可以是后天形成的(體細胞突變)。遺傳基因組多態性存在于所有細胞中,很容易被識別,但發育過程中的體細胞突變通常只存在于小部分的細胞中。為了獲得這些罕見的非遺傳基因事件的空間信息,研究人員常用激光捕獲顯微解剖來探索組織學定義(或生物標志物定義)的組織區域甚至單個細胞。但這些研究的組織切片只能收集和檢測有限數量的空間區域或單個細胞。

      目前,空間分辨轉錄組學已經成為全基因組基因表達分析的有利工具,可以無偏倚地探索組織的基因組信息。在不受組織學邊界限制的情況下進行空間基因組分析,將為描繪腫瘤和共存的良性組織中的克隆結構提供重要見解。此外,明確良性組織向惡性組織的轉變是提高癌癥早期診斷的基礎。

      近日,來自英國牛津大學、謝菲爾德大學,瑞典皇家理工學院、卡羅琳學院等機構的科研團隊在國際期刊Nature合作發表了題為“Spatially resolved clonal copy number alterations in benign and malignant tissue”的文章。研究團隊利用空間組學技術系統地研究了原位基因組的完整性,并描述了先前未被確定的克隆關系,同時推測了良性和惡性組織中多個器官約12萬個區域的空間拷貝數變化,揭示了全基因組拷貝數變異(CNV)在腫瘤和附近的良性組織中獨特的克隆模式。

       

      文章發表在Nature

      主要研究內容

      該研究涉及的標本均通過前列腺癌患者開放性根治性前列腺切除術獲得,軸向切片取自中腺體。軸向切片并被細分為立方體(組織切片),使用Gleason分級系統對相應的組織切片進行組織學分級,進而發現了周圍良性組織存在廣泛的瘤內異質性(ITH)。研究團隊從21個組織切片約21000個區域獲得了器官范圍的轉錄信息,平均每個條形碼斑點檢測到3500個表達基因。

      接下來,研究團隊從原位空間分辨的mRNA圖譜中推斷出全基因組CNV,并設計了一個計算機系統來整合含有多個克隆的組織,使用空間推斷的CNV(siCNV)檢測表達數據,成功再現了拷貝數狀態和克隆分組。結果顯示,除某些區域的CNV活性增加外,大部分組織區域的拷貝數較正常。這些初步結果表明,siCNV可以在器官尺度上識別組織區域,能夠推斷出與形態學或表達分析不同的基因組可變性和被研究組織的克隆進化模式。

       

      1. 全器官轉錄本和CNV狀態的空間檢測。來源:Nature

      跨越組織邊界的體細胞克隆

      研究團隊分析了每個斑點的拷貝數狀態,并根據定義的聚類分離級別,通過分層聚類將這些點排序為“克隆”A到G。研究團隊發現這些數據驅動的克隆集群與組織學亞型廣泛相關,但仍有一些重要的區別。例如,許多CNVs已經發生在良性組織中(克隆C),其中顯著的是8號和10號染色體。

      在空間上,具有癌癥的克隆E、F是混合的,有多達25%的良性細胞??寺完全由Gleason 2級癌細胞組成。因此,在組織學上良性的細胞中存在體細胞突變事件,表明克隆群能夠跨越組織學邊界。

       

      2. 癌癥和良性前列腺上皮的體細胞突變事件,來源:Nature

      多組織克隆異質性

      為證實上述發現,研究團隊對前列腺切除術橫截面上額外的37000個斑點進行了驗證,發現靠近癌癥的良性克隆具有空間連續性,有共同的Truncal events,也證實了前列腺腫瘤位點內siCNV克隆的高度ITH以及良性前列腺中存在的關鍵體細胞突變事件。研究團隊將這一結果推廣到多個器官中,進一步驗證了siCNV克隆與基因表達的區別。

      研究團隊分析了包含良性鱗狀上皮和鱗狀細胞癌(SCC)的皮膚組織,獲得了一組與患者匹配的良性對照皮膚單細胞轉錄組測序數據,并在相鄰的良性組織切片中進行了確認。值得注意的是,有兩個關鍵事件(部分1號染色體和12號染色體增益)與附近的另一個完全由組織學上的良性組織組成的克隆共享。上述結果顯示,siCNV分析能夠正確預測91%空間克隆區域的CNV狀態。

      研究團隊認為,siCNV信息、空間基因表達模式和細胞類型定位相結合可以實現對單個克隆、良性組織或腫瘤的靶向治療,這是通過其他方法無法輕易實現的。

       

      3. 腫瘤和良性組織學中的體細胞拷貝數改變。來源:Nature

      綜上所述,研究團隊對前列腺器官進行了深入的空間分析,生成了一個前所未有的圖譜,包含單個患者多達50000個組織結構域以及10個患者約120000個組織結構域。該研究提供了一個無偏倚途徑來探索基因組完整性,為癌癥分子病理學的研究提供了思路,同時,也為改善臨床重要癌癥的早期檢測、靶向和全身治療以及改善惡性腫瘤患者預后提供了基礎。

          文章通訊作者之一,瑞典皇家理工學院的研究員Joakim Lundeberg表示:“確定從良性組織到惡性組織的轉變是改善癌癥早期診斷的基礎,目前的研究結果為良性組織中如何產生基因組不穩定性提供了一個模型,這可能代表了癌癥進化的早期事件?!?/span>


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