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      Nat Commun發布大規模、全面的亞洲人群實體瘤體細胞突變圖譜
      來源:seqchina | 作者:杭州鉑賽生物 | 發布時間: 198天前 | 202 次瀏覽 | 分享到:
      癌癥是全球公共衛生的一大挑戰,我國在過去的幾十年間,癌癥發病率和死亡率均呈明顯上升趨勢。近年來,基于日益準確和高分辨率的癌癥分子分層,精準醫學的發展使得腫瘤的個性化診斷、預后和治療日趨完善。

      癌癥是全球公共衛生的一大挑戰,我國在過去的幾十年間,癌癥發病率和死亡率均呈明顯上升趨勢。近年來,基于日益準確和高分辨率的癌癥分子分層,精準醫學的發展使得腫瘤的個性化診斷、預后和治療日趨完善。新一代測序技術(NGS)具有高通量的優勢,可以識別幾乎所有類型的基因組變異,包括單核苷酸變體(SNV)、片段插入/刪除(Indel)、拷貝數變異(CNV)和基因融合等??紤]到NGS技術的復雜性和臨床實踐的高要求,測序數據的嚴格質控就顯得尤為重要。近些年的研究結果和實驗驗證也表明,NGS技術為大規?;蚪M研究提供了可能,可真實地反映癌癥患者的基因組特征。此外,研究發現患者的種族也可能是影響癌癥診斷的一個重要因素,并且癌癥患者的治療在各民族人口之間也不盡相同。目前,許多針對西方人群的大規模NGS泛癌研究已經完成,但關于亞洲人群的大規模研究仍是空白。近日,中山大學孫逸仙紀念醫院聯合青島大學附屬醫院、至本醫療等30多個研究團隊在Nature Communications在線發表了題為“Landscape of somatic alterations in large-scale solid tumors from an Asian population”的文章。研究人員利用一萬多名實體腫瘤患者的組織和血液樣本,使用已驗證過的臨床NGS panel對體細胞突變的基因、腫瘤突變負荷(TMB)的分布、基因融合模式以及中國和美國患者群體之間的各種體細胞突變譜進行了全面比較,為指導亞洲腫瘤患者的精準治療具有重要意義。

       

      文章發表在Nature Communications

      主要研究內容

      研究團隊收集了中國11553例癌癥患者的腫瘤樣本,包括25種主要腫瘤類型和100多種腫瘤亞型,并匹配外周血液樣本。經過嚴格的質控,共有10194個(88%) 腫瘤樣本用于后續的分析,此外,為了減少統計偏倚,少于50例的癌癥類型被排除在外。腫瘤類型主要包括非小細胞肺癌(NSCLC,20%),結腸癌(CRC,12%),肝細胞癌(LIHC,11%),胃癌(GC,8%),食管癌(ESCA,6%)軟組織肉瘤(STS; 6%)、肝內膽管癌(ICC; 5%)、胰腺癌(PAC; 5%)、肝外膽管癌(ECC; 3%)和乳腺癌(BRCA,3%)等,這些主要腫瘤類型代表了在中國臨床實踐中的腫瘤現狀。該研究共檢測到80703個SNV和InDel,17779個基因擴增,1688個基因純合缺失以及3111個基因融合/重排。其中,常見的變異基因是TP5358%)、KRAS18%)、TERT14%)、EGFR13%)、APC13%)、CDKN2A12%) 和 PIK3CA11%)。此外,研究人員還探索了實體瘤中基因融合的特征,鑒定了513個融合事件,包括31個驅動基因。

       

      1. 中國實體腫瘤患者的基因突變概況,來源:Nature Communications

      臨床特征及相關基因突變

      為了進一步揭示與中國癌癥患者臨床特征相關的體細胞突變,研究團隊對腫瘤類型分布的基因組圖譜和6個臨床特征進行了整合分析,包括年齡、性別、腫瘤分期、吸煙史、治療和樣本類型。研究發現,年輕女性胃癌患者有更多的CDH1突變;相比之下,老年胃癌患者往往有更多的TP53、NOTCH1FAT4突變。此外,年輕的LIHC和骨肉瘤患者分別攜帶TP53、TFE3VEGFA突變,而年齡較大的LIHC患者分別攜帶CTNNB1、TERT、TP53突變。

       

      2. 基因突變與臨床特征的關聯分析,來源:Nature Communications

      為了評估全球背景下中國患者癌癥基因組的特征,研究人員將該研究發現的基因組改變與癌癥基因組研究——紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK) 的IMPACT研究進行了比較,該研究包括10366例,其中大部分是晚期癌癥患者標本。為了匹配腫瘤類型,研究團隊選擇了中國人群中15種可比較的晚期腫瘤類型(advanced OrigiMed, aOM)。分析顯示,aOM隊列和MSK隊列中有12個腫瘤類型基因對的基因變異頻率存在顯著差異,表明aOM隊列中常見的基因突變的頻率和腫瘤類型分布在MSK隊列中高度一致,如CRC:APC(71.9 vs 72.7%)。兩組間的顯著差異主要存在于肺腺癌和肝膽腫瘤。此外,aOM隊列和MSK隊列之間的部分基因融合和CNV也顯示出差異。為進一步分析aOM和MSK研究在晚期癌癥中的異同,研究人員將aOM數據與癌癥基因組圖譜研究(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中晚期病例的基因組數據進行了比較。9種可比較的腫瘤類型和266個基因中,共識別出6種腫瘤類型在aOM隊列和TCGA隊列之間存在顯著差異的基因對。以上多重比較在很大程度上揭示了這些隊列中基因組改變的相似性和特異性。

       

       

      3. 不同隊列基因組改變的相似性和特異性分析

      具有臨床可行性的基因突變

      研究人員使用OncoKB知識庫系統評估了中國實體腫瘤患者中發現的可操作變異,以了解該研究發現的體細胞突變的潛在臨床影響。通過將腫瘤患者中存在的變異分為不同水平的預測性生物標志物,發現OncoKB可操作性的比例為64%。為分析aOM隊列中剩余的無OncoKB 1-4級變異的患者是否具有可操作的生物標志物,研究團隊分析了PD-L1的表達,發現這些患者中至少有4%表現出PD-L1陽性,表明這些患者即使不符合OncoKB 1-4級標準,也可以使用免疫檢查點抑制劑進行治療。此外,與其他癌癥類型相比,NSCLC、BRCA中OncoKB 1級比值較高,其中NSCLC中主要表現為EGFR突變,包括EGFR L858R20%)、19外顯子缺失(19%)和G7193%)突變。其他還包括NSCLC中ALK7%)融合,PIK3CA突變(31%),CRC中MSI-H擴增(8%)等。

       

      4. 體細胞突變的潛在臨床作用

      該研究報道了10000余例中國實體瘤患者的體細胞突變情況,繪制了迄今為止亞洲人群中全面的實體瘤基因突變分析圖譜,為癌癥醫學提供了高度可靠的數據集和資源。更重要的是,該研究在人群水平的比較分析全面揭示了中國和其他種群實體瘤患者體細胞突變和臨床可操作變異之間的異同,對分子靶向治療臨床試驗的選擇具有重要意義。


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